编者按：2025年，药明康德迎来创立25周年的重要里程碑。值此契机，我们向所有与我们共同书写产业变革篇章的科学家、医药人和投资者致以衷心感谢与诚挚敬意，也特别推出“致敬时代”系列，回顾全球同仁如何借助科学与合作的力量，不断拓展治疗边界、改善患者命运。
四分之一个世纪的坚守，只为加速每一款新药的诞生。下一个25年，我们将继续心怀感恩与敬畏，依托独特的CRDMO模式，与全球伙伴携手同行，共赴健康未来。
白血病是威胁人类生命的常见恶性血液之一。但有一种白血病偶尔被人们称为“最轻的白血病”，那就是慢性淋巴细胞白血病（简称慢淋，CLL）。这是一种成熟B淋巴细胞克隆增殖性肿瘤，表现为外周血淋巴细胞增多。慢淋常见于中老年患者，大致可分为两类，有一种生长非常缓慢，患者往往无明显症状，在很长一段时间里不需药物治疗，只需定期找医生随诊；另一种则生长更快、也更严重。尤其是出现耐药和复发的患者，将面临更差的预后。
在欧美国家，慢淋是最常见的类型，大约占白血病总体患者的25%～30%。虽然慢淋在亚洲人群里发生率相对较低，但检出率及诊断率也在逐步上升。到目前为止，慢淋唯一可根治的手段就是异基因造血干细胞移植，但不幸的是，很多患者因为年龄、身体状况、供者等各方面原因，没机会接受这样的治疗。因此对大多数慢淋患者来说，治疗的目标是带病生存，能够长期维持在一个比较好的生活状态。
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直到20世纪中叶，各类白血病依然缺乏有效的治疗手段。20世纪40年代，科学家们发现氮芥对慢性白血病等血液肿瘤有积极作用，白血病自此进入化疗时代。50~70年代，苯丁酸氮芥和环磷酰胺等烷化剂类药物的研发，让慢淋患者获得了30%~40%的缓解率。80~90年代，氟达拉滨等嘌呤类似物成为慢淋的主要治疗手段，让缓解率提升至50%左右。但化疗带来的细胞毒性等问题，依然影响着患者的生活质量。
进入21世纪后，慢淋治疗有了非常大的突破，从传统的化疗走向了以靶向治疗为主的时代，还有层出不穷的新型治疗方案正改变着慢淋治疗的版图。
作为全球医药及生命科学行业值得信赖的合作伙伴和重要贡献者，药明康德在25年发展历程中，很荣幸见证了多款慢淋新疗法从实验室到临床的突破历程，更通过提供一体化、端到端的新药研发和生产服务，助力全球合作伙伴加速多款慢淋创新疗法的研发进程，造福病患。在世界慢淋日之际，这篇文章将再次回望近25年来慢淋新疗法的攻坚历程，向那些以勇气、坚持与热爱迎难而上的人们致敬。
单克隆抗体疗法：开启靶向时代
世纪之交，单克隆抗体疗法率先打破了慢淋治疗主要依赖化疗的局面。其中一个重要靶点是CD20。这是一种B细胞分化抗原，在95%以上的B细胞性淋巴瘤中表达，而在造血干细胞、血浆细胞和其他正常组织中不表达。
1997年，基因泰克（现为罗氏旗下子公司）与渤健共同开发的靶向CD20的利妥昔单抗（rituximab，商品名：Rituxan）问世，随后在各类癌症治疗领域都发挥了重要作用，也包括慢淋。科学家发现，利妥昔单抗与氟达拉滨等化疗药物联用比先后单独使用两款药物效果更好。2010年，利妥昔单抗的新适应症获FDA批准，与氟达拉滨和环磷酰胺联合用于治疗初治和既往经治的CD20阳性慢淋患者。
利妥昔单抗的成功，也启发产业不断迭代以CD20为目标的单抗药物，例如由Genmab公司与诺华联合开发的第二代CD20单抗代表药物奥法妥木单抗（ofatumumab）。它是一款全人源化单抗，其结合的表位也与利妥昔单抗不同，主要用于对其它治疗或其它单抗不再有应答的患者。2009年，奥法妥木单抗获FDA批准（商品名：Arzerra），用于对氟达拉滨和阿仑珠单抗耐药的慢淋患者。如今，这两款药物均已成为慢淋的主要治疗药物。
由GlycArt Biotechnology、罗氏旗下基因泰克与渤健共同开发、2013年获FDA批准用于慢淋的奥妥珠单抗（obinutuzumab，商品名：Gazyva）属于第三代CD20抗体。与前两款药物相比，它杀死慢淋细胞更直接、作用更强，并且早期试验已证实了该药可快速将B细胞从外周血细胞中清除出去。它可与化疗药物或靶向药物伊布替尼一起作为慢淋初治疗法，也可单独治疗复发或对其它治疗无应答的慢淋。
除了上述几种单抗，还有针对CD52抗原的单抗药物阿仑珠单抗（alemtuzumab，商品名：Lemtrada）。它由拜耳与赛诺菲共同开发，2001年获美国FDA批准用于治疗对烷化剂和氟达拉滨耐药的进展期慢淋。
BTK抑制剂：伊布替尼惊艳问世，同类靶向药多点开花
说到近十多年慢淋靶向疗法的发展，就不得不提到布鲁顿氏酪氨酸激酶（BTK）抑制剂。其中一款重磅新药战绩尤其辉煌，让慢淋化疗成为了历史——它，就是伊布替尼（ibrutinib），一度被称为“慢淋领域的格列卫”。
这款新药背后，有着跌宕起伏的研发历程。
20世纪90年代，一种后来被命名为BTK的酪氨酸激酶进入了科学家的视野。BTK被发现在B细胞受体（BCR）信号通路中起着关键作用；而在慢淋的癌细胞里，BTK蛋白水平会出现异常升高。
BTK自然成为了B细胞恶性肿瘤中富有吸引力的一个治疗靶点，很多公司开始针对BTK设计具有激酶选择性的抑制剂，其中也包括Celera Genomics公司。
21世纪初，Celera公司在探索中孕育了一款靶向BTK并与之共价结合的小分子。由于共价药物可与人体内蛋白非选择性、不可逆、永久结合，一旦脱靶结合到正常的人体蛋白上，可能引起严重的毒副作用，这种潜在风险使共价药物一度成为药物研发的禁忌。因此，Celera公司最初并没有把它作为候选药物，而只是当作“工具化合物”协助BTK抑制剂的筛选。
2006年，一家名为Pharmacyclics的公司收购了这款在Celera公司没能得到充分重视的小分子。Pharmacyclics当时的首席执行官、血液肿瘤专家理查德·米勒（Richard Miller）博士敏锐地意识到了它在B细胞癌症中的潜力。尽管他和团队在B细胞淋巴瘤动物模型中证实了这款药物的活性，但很多研发人员对这款共价结合机制的药物仍然持犹疑态度。
然而，很多患者正在死亡的边缘。米勒博士不愿意因为对“共价机制”的风险担忧，而让这些患者无止境地等下去。
2009年，这款小分子的1期临床试验启动了。2011年，Pharmacyclics公司报告了它在1b/2期试验中用于一系列B细胞恶性肿瘤的积极数据，不久后，强生旗下杨森制药（现更名为强生创新制药）也宣布与Pharmacyclics进行合作，共同研发这款新药。
2013年11月，以“伊布替尼”之名，这款不负众望的新药获FDA加速批准上市（商品名：Imbruvica）用于套细胞淋巴瘤的治疗。同一时期，它在慢淋中也表现出惊人的疗效，并在2014年2月获得FDA批准用于既往至少接受过一种治疗的慢淋患者。后续发表于2015年的3年随访结果显示，伊布替尼单药治疗就让90%的慢淋既往经治患者和84%的初治患者获得缓解，达到完全缓解的患者分别占7%和23%，总缓解率为88%。也就是说，近90%的患者肿瘤细胞数明显下降或几乎“全消失”。这是一个激动人心的结果，意味着患者可以摆脱对化疗的依赖。
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更长期的8年随访研究表明，在经治和初治的慢淋患者中，伊布替尼的总缓解率分别高达89%和87%，分别有10%和35%的患者获得完全缓解，中位无进展生存期分别长达52个月和尚未达到，7年总生存率分别达到55%和84%。
2015年，艾伯维以高达210亿美元的金额收购了拥有伊布替尼的Pharmacyclics，与强生共同继续伊布替尼的研究工作。2016年3月，FDA批准了伊布替尼的第5个适应症，单药用于慢淋患者的一线治疗。这是FDA批准的首个“无化疗”慢淋一线治疗方案，意味着伊布替尼可替代化疗作为慢淋的一线治疗选择，是一个重要的里程碑。在推动此次获批的3期临床试验中，与化疗组相比，接受伊布替尼单药治疗的初治慢淋患者总缓解率达到82.4%，是前者（35.3%）的2倍多，无进展生存期显著延长，疾病进展或死亡风险降低84%。
如今，伊布替尼已获FDA批准治疗10余项适应症，并成为多种血液肿瘤的一线治疗选择。目前伊布替尼已在全球100多个国家和地区获批，惠及全球超30万患者。此后，更多BTK靶向药物接连问世，让包括慢淋在内的B细胞恶性肿瘤患者的生活迎来了巨大改善。已获FDA批准的BTK抑制剂还包括由百济神州研发的泽布替尼（zanubrutinib），由礼来、Redx Pharma与LOXO Oncology共同开发、可破解共价BTK抑制剂耐药困局的首个非共价（可逆）BTK抑制剂匹妥布替尼（pirtobrutinib），以及由阿斯利康与Acerta Pharma共同开发的阿可替尼（acalabrutinib）。在中国获批用于慢淋的BTK抑制剂还有由诺诚健华与渤健共同研发的奥布替尼。
其它靶向抑制剂：瞄准更多靶点
随着医药科技的进步，还有更多重要靶点被发现、更多新的重磅药物诞生。
与BTK类似，PI3K蛋白在多种B细胞恶性肿瘤中也存在过度表达的现象，而抑制PI3K不仅会影响BCR信号通路，还会对炎症、细胞信号传导和血管生成产生抑制，从而影响与肿瘤增殖有关的微环境。
由ICOS与吉利德共同开发的艾代拉利司（idelalisib，商品名：Zydelig）是第一代口服PI3K-delta抑制剂。它于2014年获FDA批准上市治疗复发/难治性慢淋。它临床活性显著，可诱导细胞凋亡、抑制恶性B细胞系/原发肿瘤细胞系增殖，还能阻断多种信号通路，降低肿瘤细胞的生存能力。
由Infinity Pharmaceuticals和Verastem共同开发的度恩西布（duvelisib，商品名：Copiktra）则是一款口服PI3K-delta和PI3K-gamma双重抑制剂。它于2018年获FDA批准用于治疗此前至少使用两种其它疗法的成人复发/难治性慢淋。其对PI3K-delta的抑制导致恶性肿瘤细胞凋亡，而对PI3K-gamma的抑制则减少了肿瘤微环境中支持细胞的分化和转移。
B细胞淋巴瘤因子-2（BCL-2）也是一个重要靶点。BCL-2可阻止细胞凋亡，并在某些类型癌症中过度表达，与耐药性的形成相关。比如由艾伯维与罗氏旗下基因泰克共同开发的维奈克拉（venetoclax，商品名：Venclexta），就是一种口服、选择性BCL-2抑制剂，通过选择性抑制BCL-2的功能，恢复细胞的通讯系统，让癌细胞自我毁灭，达到治疗肿瘤的目的。2016~2019年，维奈克拉先后获FDA批准了多项慢淋相关适应症。今年还有一款在中国获批慢淋适应症的BCL-2抑制剂——由亚盛医药研发的利沙托克拉。
探索仍在继续
过去25年间，美国FDA共批准了至少14款治疗慢淋的新疗法，除上述药物之外，还有2008年获批的化疗药物苯达莫司汀（bendamustine，商品名Treanda），以及2024年获批的靶向CD19的CAR-T细胞疗法lisocabtagene maraleucel（liso-cel，商品名Breyanzi）。
药明康德很高兴能为其中多款疗法提供赋能、助力合作伙伴的这些创新疗法来到全球患者身边。
为更好地提高慢淋患者的生活质量、解决药物长期使用带来的耐药等问题，产业圈仍在携手努力。当下还有近200款针对慢淋的新疗法正处于积极的临床研究中，有望在未来造福更多患者。其中多款药物已进入3期临床阶段，涵盖小分子靶向药和靶向蛋白降解剂等多种类型。比如由默沙东与ArQule共同研发的nemtabrutinib，近期研究证实其对BTK抑制剂耐药（包括携带
BTKC481S突变）的复发或难治性慢淋患者有效，且在TP53异常亚组中仍有疗效，安全性可控。目前科学家正在进行一项3期试验，以评估这款新药对比维奈克拉+利妥昔单抗联合疗法的疗效。
在抗击慢淋的漫漫旅途中，这些令人兴奋的成就源于科学家敢于挑战传统的洞见和勇气，也离不开转化医学中来自学术界和产业界的携手努力。
最后，让我们再次向那些在慢淋治疗领域不懈探索的英雄们致以崇高的敬意。药明康德也期待与业界同仁继续同行，助力让更多创新疗法来到患者身边。
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